Η Αλιστράτη αποτέλεσε το κέντρο του Μακεδονικού αγώνα στην περιοχή Ζίχνης. Ως εκκλησιαστικό και πνευματικό κέντρο και προπύργιο του Ελληνισμού είχε καταστεί το φυτώριο των μακεδονομάχων. Όλες οι προσπάθειες των Βουλγάρων από το 1870, που συστάθη­κε το Βουλγαρικό έθνος, είχαν ως στρατηγικό στόχο να εκβουλγαρί­σουν τους κατοίκους της Μακεδονίας και βέβαια της Αλιστράτης. Όμως το σχέδιο εκβουλγαρισμού των κατοίκων της ένδοξης αυτής κωμόπολης έπεσε στο κενό, γιατί ο πατριωτισμός, η γενναιότητα, η αυταπάρνηση και η σθεναρή πίστη τους στα ιδεώδη της φυλής δεν το επέτρεψαν να πραγματοποιηθεί. Η Μητρόπολη Φιλίππων-Δράμας-Ζιχνών μαζί με τα εκπαιδευτήρια της Αλιστράτης υπήρξαν οι εμψυχωτές και οι κύριοι παράγοντες της αντίστασης και της γαλούχησης των νέων και όλων των κατοίκων στην ιδέα του ξεσηκωμού και της οργάνωσης του Μακεδονικού αγώνα στην περιοχή. Αξιόλογες περιπτώσεις ανθρώπων που έπαιξαν σημαντικό ρόλο στο Μακεδονικό αγώνα ήταν πολλές. Από πολύ νωρίς και μάλιστα πρώτος εντάχτηκε στο σώμα του Αντώνη Ντούρα ο Νικόλαος Γιώτας ή Γκόλτσιος που είχε τέτοια προσφορά στην πατρίδα, που παρομοιάζεται μ' αυτή του Νικηταρά. Επικηρύχτηκε πολλές φορές από Τούρκους και Βουλγάρους για την αγωνιστική και εθνική του δράση, αλλά γλίτωσε. Φυλακίστηκε και βασανίστηκε ανελέητα, αλλά δεν υπέκυψε στη βία, στο χρήμα και στο μαχαίρι. Διακρίθηκε σε πολλές μάχες και πολέμους. Αυτός ήταν και ο λόγος που παρασημοφορήθηκε από την πατρίδα. Δεν επιδίωξε για τον εαυτό του καμιά ωφέλεια και δεν εκμε­ταλλεύτηκε την εθνική του προσφορά. Όμως είναι γνωστοί οι στίχοι που έλεγε με παράπονο: «Δεν ήσουν συ Νικόλα μου της Ζίχνας καπετάνιος; και τώρα πώς κατάντησες στη Σπάντζα μπαξεβάνος;». Το 1904 ήρθε στην Αλιστράτη ο Γουναρίδης, δάσκαλος μορφωμέ­νος και δραστήριος, που μετονομάστηκε σε καπετάν Βάρδος ή Βαρδής και με την ιδιότητα του διευθυντή της Κεντρικής Σχολής οργάνωσε το ανταρτικό σώμα της περιοχής, που επικεφαλής τέθηκε ο Σερραίος Δούκας Δούκας ή Ζέρβας. των Ζίχνης-Παγγαίου. Πολλοί εντάχτηκαν στο σώμα του Δούκα, πρώτος όμως ήταν ο Γεώργιος Στοϊμενίδης τροφοδότης της οργάνωσης του σώματος. Γι, αυτή του τη δραστηριότητα Βασανίστηκε από τους Τούρκους πολ­λές φορές για να αποκαλύψει τους συνεργάτες του. Δεν υπέκυψε σε φοβέρες και βασανιστήρια. Αλλά το 1913 σε μια συμπλοκή με τους Βουλγάρους στο μαρτυρικό Δοξάτο σκοτώθηκε. Για την ξεχωριστή, εθνική του δράση η κοινότητα Αλιστράτης έφτιαξε προς τιμήν του μια προτομή και την τοποθέτησε στην πλα­τεία της κωμόπολης. Σπουδαιότατη όμως δράση και συμμετοχή είχαν σαν οδηγοί σωμάτων ο Γεώργιος Κούτλες, (προπαπούς μου), ο Βασίλειος Γιόφκος, ο Ιωάννης Καραγκιόζης, ο Μιλτιάδης Σκόρδας δάσκαλος, ο Κων/νος Τσίμπας, ο Μιλτιάδης Βογιατζής, ο Ιωάννης Γούσιος, οι Ιωάννης και Δημήτριος Φράγγου, Χρήστος και Μιχάλης Φράγγου, ο Ιωάννης Βούλτσιος, ο Κων/νος Κουλεμάνης, οι Δημήτριος και Ιωάννης Θεοδωράκης, ο παπα-Στέφανος Πετρίδης, ο Πέτρος Πετρίδης, ο Νικόλαος Φράγγου, ο Ιωάννης Στοϊμενίδης, ο Βασίλειος Βoγιατζής, ο Ν. Κυζου, ο Στέργιος Καρακουσης, ο Στογιας Α., ο Σπόντης, ο Γεώργιος Κουτζος,  ο Σωτηρίου Ιωάννης και βέβαια πολλοί άλλοι. Οι μακεδονομάχοι είναι πασίγνωστο, ότι την ημέρα ασχολούνταν με τις δουλειές τους χωρίς να δίνουν στόχο και τη νύχτα ήταν στο πλευρό του Δούκα. Πολλές φορές και μόνοι τους εκτελούσαν διάφορες απoστολές ή και επιθέσεις. Αξίζει να σημειωθεί και η φιλοξενία των Αλιστρατινών προς τους μακεδονομάχους, ένα επικίνδυνο εγχείρημα που το έφεραν σε πέ­ρας με επιτυχία. Αυτοί που ξεχώρισαν ήταν οι εξής: Ο Μιλτιάδης Μάλαμας, ο Χρήστος Δοξατλής, ο Γεώργιος Μπαφέρας, ο Γεώργιος Γιάντσιος, ο Ιωάννας Ζιώγας, ο ιερέας Κων/νος Πα­πακωνσταντίνου, ο Αθανάσιος Νανούσης, οι αδελφοί Κων/νου Νανούση, οι αδελφοί Νικόλαος και Δημήτριος Καψημάλης και ο Αθανά­σιος Καψημάλης. Με μια άνευ προηγουμένου μυστική συνεργασία, οι Αλιστρατινοί κινούν τα νήματα της οργάνωσης του Μακεδονικού αγώνα και κατα­φέρνουν ενωμένοι να κρατήσουν την κωμόπολή τους ελληνική. Πά­μπολλες βέβαια ήταν οι συμπλοκές του Δούκα και των Αλιστρατινών με τους Βουλγάρους, αλλά τρεις είναι οι πιο σπουδαίες που έγιναν το 1907 στη Γράτσιανη (Αγιοχώρι) και στην περιοχή της. Σε τούτη την περιοχή δόθηκε βέβαια και το τελειωτικό χτύπημα ενάντια στον Πανίτσα, τον Βούλγαρο αρχικομιτατζή, που έδρα του ήταν το Σκρίτζοβο (Σκοπιά). 'Εκτοτε οι Βούλγαροι έπαψαν πλέον να ενοχλούν την περιοχή. Πόσο αναπτυγμένο ήταν το εθνικό φρόνημα των κατοίκων της Αλιστράτης, φαίνεται απ' το εξής περιστατικό, που συνέβη στις 12/10/1908. Ο διαβόητος αρχικομιτατζής Πανίτσας, όταν έμαθε ότι μετά από 2 ημέρες θα γινόταν στην Αλιστράτη συγκέντρωση εκλεκτόρων, από τους οποίους θα εκλεγόταν επιτροπή, πήγε εκεί νύχτα με δυο οπα­δούς του και στο σπίτι ενός υποστηρικτή του. Στην Αλιστράτη είχαν συγκεντρωθεί όλοι οι εκλέκτορες των γύρω κοινοτήτων. 0 Πανίτσας πίστεψε πως θα μπορούσε να επηρεάσει τους λίγους που βουλγάριζαν, ώστε να ψηφίσουν το Βούλγαρο αντιπρόσωπο από τη Σκρίτζοβα (Σκοπιά). 'Όταν οι κάτοικοι κατά τις 10 η ώρα πληροφορήθηκαν το σκοπό του ερχομού του Πανίτσα, εξαγριώ­θηκαν. Όλη η κοινότητα, γέροι, νέοι, γυναίκες και παιδιά συγκε­ντρώθηκαν στην πλατεία και ζητούσαν άμεση απομάκρυνση του λήσταρχου. Επιτροπή κατοίκων με επικεφαλής τον ριψοκίνδυνο διευ­θυντή του οικοτροφείου Διόδωρο Καράτζη παρουσιάσθηκε στον αρμόδιο αστυνομικό υπάλληλο, προέβη σε έντονες παραστάσεις για τη νυχτερινή άφιξη του Πανίτσα, ζήτησε την απέλασή του και κατέστη­σε υπεύθυνο τον αστυνομικό για ό,τι θα συνέβαινε. Ο αστυνομικός έδωσε την υπόσχεση, ότι θα ικανοποιούσε τη δίκαιη απαίτηση του λαού. Επειδή όμως η ώρα περνούσε και δε γινό­ταν τίποτε, ο λαός αποφάσισε να κάνει διαδήλωση μέχρι το σπίτι, που ήταν ο Πανίτσας. Περισσότεροι από 800 συγκεντρώθηκαν, γυναίκες και άντρες, έξω από το σπίτι, όπου βρισκόταν ο λήσταρχος. 'Όλοι κρατούσαν σημαίες και κραύγαζαν: «Έξω ο κακούργος. Έξω ο δολοφόνος. Έξω ο ληστής». Ευτυχώς ο Διόδωρος Καράτζης κρά­τησε την ψυχραιμία του, διότι μία λέξη του προς το οργισμένο πλή­θος, θα είχε οδυνηρές συνέπειες για την κωμόπολη. Στο μεταξύ ο κακούργος προσπάθησε να βγει μπροστά στο πλήθος και να ζητήσει το λόγο, αλλά εμποδίστηκε από στρατιώτες. 0 εξερεθισμός των πνευμάτων και η αγανάκτηση του λαού ανάγκασαν τον αστυνομικό υπάλληλο, να στείλει τον Πανίτσα από εκεί που ήρθε. Ετσι το σχέ­διο του αρχικομιτατζή χάρη στη σθεναρή στάση των Αλιστρατινών απέτυχε παταγωδώς. Στην εκδίωξη του Πανίτσα από την Αλιστράτη πολύ σημαντική ήταν η συμβολή των γυναικών της κοινότητας: «'Ο διοικητής μέ συνοδεία οπλισμένων τον έβγαλε έξω άπό τήν 'Αλιστράτη, νά μην τον ξεσχίσουν οί αγριεμένες γυναίκες πού ματαί­ωσαν έτσι τά σχέδιά του». Η άμυνα της Αλιστράτης είχε επικεφαλής τους Ι. Στοϊμενίδη και Ι. Σταμπουλάκη, που συνεργάζονταν στενά με τη νεαρή δασκάλα «Κα Ελενίτσα». Την ίδια χρονιά ιδρύθηκε και η φιλόπτωχος Αδελφότης κυριών Αλιστράτης με επικεφαλής τη Μαρία Χατζηκαλού, για να βοηθά τους φτωχούς, ώστε να μη γίνονται συνέχεια θύματα της βουλγαρικής προπαγάνδας, που για προσηλυτισμό δαπανούσε τερά­στια ποσά χρημάτων. Μετά τον επιτυχή Μακεδονικό αγώνα η Αλιστράτη με τη βοήθεια και του ελληνικού στρατού απελευθερώθηκε 1/7/1913. Πριν φύγουν όμως οι Βούλγαροι λεηλάτησαν και κατέκαψαν το καλύτερο τμήμα της κωμόπολης. Το 1914 ήρθαν στην Αλιστράτη 250 οικογένειες προσφύγων από Θράκη, Πόντο και Μ. Ασία, που εγκαταστάθηκαν στα σπίτια και τα χωράφια 70 τουρκικών οικογενειών, που είχαν φύ­γει. Το 1916 οι Βούλγαροι ξαναήρθαν στην Αλιστράτη και έσπειραν την καταστροφή. Στη συνέχεια πήραν όλους τους άντρες από 18 έως 80 χρόνων και τους έστειλαν ομήρους στη Βουλγαρία και σε καταναγκαστικά έργα σε περιοχή των Σκοπίων. Πάνω από 100 όμηροι Αλιστρατινοί έχασαν τη ζωή τους. Το 1941 όταν επανήλθαν εφάρμοσαν τα ίδια και χειρότερα. Όλοι οι κάτοικοι υπέφεραν από πείνα και αρρώστια γιατί δε δέχονταν τον εκβουλγαρισμό. Όμως δεν έφτανε μόνο αυτό. Στις 30 Σεπτεμβρίου του 1941 οι Βούλγαροι εκτέλεσαν στον περίβολο του Γυμνασίου το δεκαοχτάχρονο Κώστα Χατζησταύρου και τον σαραπεντάχρονο Χρήστο Τσιακλίδη και άλλους απ' τα γύρω χωριά. Ακόμη τον Αύγου­στο του '44 σκοτώθηκαν απ' τους Βουλγάρους στη γέφυρα Σιστάκι, ο Μιχάλης Πυρπιρής, ο Απόστολος Καραμπατζάκης και ο Κων/νος Μπαχάρης και πολλοί άλλοι πατριώτες απ' τα γύρω χωριά της Δρά­μας. Η σφαίρα και το ξύλο ήταν επιπλέον αυτά, που χρησιμοποίησαν οι Βούλγαροι για να κάμψουν το φρόνημα της Αλιστράτης, αλλά δεν το κατόρθωσαν.